Het mysterie van Avignon is een spannende 8-delige televisiereeks over een jonge conservatrice van het paleis van Avignon, Estelle Esperanza, die tegen haar wil in wordt meegesleurd in een stroom van geheimzinnige gebeurtenissen. Deze voorvallen houden echter verband met de Profetie, een voorspelling over de toekomst van de wereld geschreven door Nostradamus. Het begint allemaal wanneer in het het pauselijke paleis in Avignon een waterspuwer, die aan één van de verdedigingsmuren van het paleis hangt, tot leven lijkt te komen en een vreemde lichtgloed op de voeten van een jonge nachtwaker schijnt. De volgende morgen komt de nachtwaker te overlijden.
Vanaf dat moment zal het leven van Estelle en haar familie drastisch veranderen.