Wie beweert dat mannen en vrouwen niet zomaar ‘gewoon’ boezemvrienden kunnen zijn? Will Truman is een knappe, succesvolle advocaat uit Manhattan. Zijn beste vriendin is Grace Adler, een ambitieuze binnenhuisarchitecte. De twee dertigers zijn eigenlijk het perfecte koppel, maar één ding staat een relatie in de weg : Will valt niet op vrouwen. De twee zielsverwanten steunen elkaar door dik en dun. En dan zijn er ook nog Karen Walker, de brutale assistente van Grace, en Jack McFarland, de flamboyante vriend van Will. Deze twee maken hun leven er niet makkelijker op.
In dit 5de succesvolle seizoen zien we o.a het huwelijk van Grace met de arts Leo Marcus en komen veel beroemde gastacteurs langs waaronder Madonna en Demi Moore.